图解子宫内膜容受性建立

一、子宫内膜容受性建立

生育期妇女的月经周期一般为28～30天，子宫内膜只有在特定的时期对胚胎才具备接受能力。子宫内膜对胚胎的接受能力称为子宫内膜容受性。人子宫内膜在月经周期的第20～24天具备对胚胎的容受性，这个时期被称为子宫内膜“着床窗”（window of implantation）。一旦超过了该时期，子宫内膜的“着床窗”闭合，将拒绝胚胎的植入。

为了建立妊娠，子宫内膜经历了周期性生长和发育。子宫内膜容受性建立的机制仍然是一个悬而未解的生物学之谜。现有的研究表明，在子宫内膜容受性建立过程中，子宫内膜的组织形态发生了特异变化，许多分子参与子宫内膜容受性形成的调节。

（一）形态变化

在每个有排卵的月经周期中，子宫内膜都要为接受孕卵植入作准备。子宫内膜在卵巢激素的调节下，从增殖期到分泌期经历了一系列的形态变化，着床窗开放期的变化最为明显。着床期子宫内膜的变化主要是细胞的增殖、分泌活动的出现和血液供应的增加。

1.组织结构特点

排卵以前，子宫内膜处于增殖期，排卵后子宫内膜转化为分泌期。分泌期分为分泌早期（第15～19天）、分泌中期（20～24天）和分泌晚期（25～30天）。分泌中期是子宫内膜具备最大容受性的阶段，其组织形态学发生了巨大变化，其特点是：

（1）腺上皮：

腺上皮细胞有丝分裂停止，内膜腺体增长弯曲达到最大程度，腺腔直径几乎增加一倍，腺体分泌功能达到顶峰。超微结构出现了三个特点：巨大线粒体、糖原沉积和核通道系统的形成。

（2）腔上皮：

主要变化是胞饮突（pinopodes）的形成，胞饮突出现在分泌期的第6天，持续48～72小时。胞饮突的出现与子宫内膜着床开放期的出现一致。孕激素刺激胞饮突的出现，但是雌激素抑制胞饮突的出现。

（3）间质细胞：

间质细胞由成纤维细胞和白细胞两种细胞群组成。从分泌中期开始，成纤维细胞就在孕激素的作用下转化为假蜕膜细胞。假蜕膜细胞肥大，细胞核大而浓染；间质水肿明显。

（4）间质血管：

在围着床期，间质内的螺旋动脉扩张达到最大程度，血供丰富。着床部位的间质血管通透性增加，这主要是局部前列腺素作用的结果。另外，促肾上腺激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）也是潜在的血管扩张因子，其在着床部位的表达远高于非着床部位。胚胎因子刺激内膜上皮细胞产生前列腺素E（prostaglandin E，PGE）和前列腺素F（PGF），PGE和PGF可诱导间质细胞合成CRH。

（5）细胞外基质：

大部分细胞外基质是由成纤维细胞合成，部分由上皮细胞产生。增生期主要的间质成分为纤连蛋白（fibronectin，Fn）、vitronectin、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ型胶原（collagen）；在着床期，胶原纤维松散分布，细胞基质黏性下降，解聚物质丰富。间质细胞上Ⅵ型胶原进行性丢失，导致间质水肿。细胞外基质的变化给胚泡入侵、细胞迁移、胎盘形成及胎儿生长提供稳定的构架。

2.超微结构特点

（1）胞饮突和微绒毛（图4-9）：

“着床窗”阶段的子宫内膜的腔上皮的变化非常明显而且有特异性。腔上皮的一个特征性改变是胞饮突的形成，扫描电镜下可见子宫内膜腔上皮细胞顶质膜上形成庞大的胞质外突起，形似蘑菇。成熟的胞饮突出现在月经周期的第20天，持续48小时左右。由于胞饮突的出现时间正是胚泡与子宫内膜黏附并开始植入的时间，与子宫内膜最大容受性出现的时间一致，因此目前它已被认为是子宫内膜容受性的形态学标志。人子宫内膜腔上皮由纤毛细胞和具有微绒毛的无纤毛细胞组成，两者比例为1∶20～1∶30，纤毛细胞的结构和超微结构在整个分泌期稳定。

无纤毛细胞在分泌期变化很大，分泌早期无纤毛细胞开始隆起，微绒毛呈丛，分布于顶端中心区。随着月经周期的进展，微绒毛均匀分布在整个细胞表面，细胞逐渐突向宫腔。大约在正常月经周期的第17天，微绒毛分布在顶峰，长而密；第18天，微绒毛顶端水肿，细胞进一步向宫腔突出；第19天，微绒毛缩短，数量减少并相互融合，整个细胞顶端形成平滑、细长的膜突起，膜表面呈现鹅卵石外观；第20天，微绒毛消失，膜突出明显，表面出现皱褶，形如蘑菇，即为发育成熟的胞饮突；第21天膜突起开始减退、皱缩，顶端重新出现微绒毛，细胞体积增大，此为退化的胞饮突；第22天胞饮突已大部分消失；第23天，细胞体积进一步增大，细胞表面变成圆屋顶样，被覆着粗短的微绒毛。胞饮突的出现与卵巢激素的周期有关，由于每个妇女月经周期存在差异，因此胞饮突出现的时间差异可达5天左右。胞饮突的作用可能是直接或间接提高子宫内膜对胚胎的黏附性。

图4-9　子宫内膜胞饮突和微绒毛扫描电镜图

A.分泌早期子宫内膜；B.分泌中期子宫内膜

（2）胞质膜转化：

子宫内膜上皮细胞胞质膜是着床时胚胎细胞和母体细胞首先接触的场所。在着床和早孕期，上皮细胞胞质膜顶部的胚胎接触面在形态和生化水平经历了一系列变化，这种变化被称为着床期的“胞质膜转化”（plasma membrane transformation）。“胞质膜转化”不仅指组成细胞骨架元素的改变，还特指膜相关骨架的改变，涉及蛋白密度和种类的增加、细胞表面电荷的减少、新碳水化合物及抗原决定簇的表达等。胞质膜转换的主要功能是在着床期表达许多新分子，为胚胎黏附作准备。另外，胞质膜转换还能使新表达的分子及早已存在的分子进行有序的排列，以确保胚胎的识别。

（3）细胞器特点：

围着床期的子宫内膜腺上皮细胞内出现巨大线粒体，糖原沉积丰富，并出现核管道系统。这三种特征性超微结构变化出现在排卵后，是雌、孕激素共同作用的结果。核管道系统在分泌晚期消失。

（4）桥粒（desmosome）：

桥粒是一种多分子黏着连接，直径约0.5μm，在细胞与细胞间的连接中起作用。在围着床期，子宫内膜腔上皮的桥粒连接减少，这可能使细胞间黏附力下降，胚泡细胞易于入侵，从而促进胚泡的着床。

（5）紧密连接（tight junction）：

在围着床期，子宫内膜腔上皮顶端侧面紧密连接的分布发生了改变。在着床前，紧密连接由顶端集中分布变成侧面分散分布，这对维持子宫内膜上皮的完整性起一定的作用，保证着床时分子的跨上皮移动，但并不阻碍胚胎的植入。

（6）间隙连接：

间隙连接是由6个间隙蛋白（connexin，Cx）亚单位组成的跨膜结构。在人的子宫内膜容受期，间隙连接的表达极少，Cx26在上皮中的表达受抑制，Cx43在基质中的表达也受孕激素抑制。间隙连接在子宫内膜中的表达缺乏是容受性的形态标志之一。

（二）分子变化

在“着床窗”开放期间，子宫内膜局部发生了巨大的分子变化，这些分子变化调节子宫内膜着床窗的开放和闭合。特异性表达的分子包括细胞因子（cytokines）、生长因子（growth factor）、黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）、糖复合物（glycocalyx）等。其中的白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、整合素αvβ3（integrinαvβ3）等分子已经被认为是子宫内膜容受性的重要分子标志，它们在围着床期的表达水平有不同程度的升高，从而调节子宫内膜容受性的建立。随着基因组学技术的发展，人们近年来开始用基因芯片技术筛选子宫内膜容受性形成相关基因，成百上千的差异表达基因被筛出，研究者们试图利用筛选到的差异表达分子作为判断子宫内膜容受性的分子标签（molecular signature）或分子标志（molecular biomarkers）。此外，人们还利用生物信息学方法找到一些调节子宫内膜容受性形成的信号网络。