胎盘内分泌概论

一、胎盘内分泌概论

Halban于1905年首先提出胎盘内分泌的概念，他认为卵巢和胎盘可以分泌一些类固醇和蛋白质类激素。这一崭新概念的提出曾经引发了人们对胎盘分泌的类固醇和蛋白类激素的研究热潮。近三十年来，胎盘内分泌的研究进展迅速，特别是1980年Khodr等在 Science 杂志上发表胎盘可以分泌下丘脑神经内分泌激素黄体生成素释放激素（LHRH）工作以来，胎盘内分泌的概念发生了根本性的变化。人们陆续发现，胎盘除了合成一些经典的类固醇激素和蛋白质类激素外，还可以合成一系列的神经内分泌激素、神经肽、垂体激素、生长因子和细胞因子等，就连合成气体介质的酶如一氧化氮合酶也毫无例外地存在于胎盘组织。这些经典的和非经典的胎盘激素在妊娠中起着维持妊娠、启动分娩、调节母体妊娠适应性、防止免疫排斥和保证胎儿正常发育等作用。

（一）胎盘内分泌的特点

胎盘内分泌功能除了具有其他内分泌器官的共性外，还具有它本身的特性，具体表现在以下几个方面：

1.一般的内分泌器官所分泌的激素类型相对比较单纯。例如，甲状腺主要分泌由酪氨酸来源的甲状腺激素，胰岛主要分泌胰岛素和胰高血糖素等肽类激素，肾上腺皮质则主要分泌糖皮质激素和盐皮质激素等类固醇激素。胎盘分泌的激素类型则比较广泛。除了蛋白类激素如人绒毛膜促性腺激素和人类绒毛膜生长激素外，胎盘还产生类固醇激素和脂肪酸衍生物类前列腺素等，目前所发现的胎盘合成激素的数量还在不断增加，几乎体内所有激素都可以在胎盘发现找到它们的身影。

2.曾经认为不能合成激素的胎膜也具有合成激素的能力，这些激素主要是由羊膜的上皮细胞、间质细胞和绒毛膜的滋养层细胞合成的。

3.胎盘、胎膜所合成的激素既可以分泌入母体血液循环，也可以分泌入胎儿血液循环，以内分泌的方式调节妊娠期母体激素的分泌、物质代谢和胎儿激素的分泌和生长发育等。有些激素在正常人血液的浓度很低，妊娠时由于胎盘、胎膜的合成、分泌增加，使得这些激素在母体血液中的水平显著升高，如CRH、GnRH、促进素A等。由胎盘、胎膜合成的激素还可以分泌入羊水。

4.胎盘激素除了进入血液循环外，还有一条更为重要的作用途径，即自分泌和旁分泌途径。胎盘和胎膜分泌的激素通过组织间液作用于相邻的细胞或自身细胞，在胎盘或其他子宫内组织形成复杂的旁分泌和自分泌的局域网，相互作用和影响。

5.一般认为，内分泌激素的作用比较专一，有特异性的靶器官，但胎盘激素往往可以作用于多个靶组织，产生多样化作用。例如，下丘脑分泌的神经内分泌激素促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），主要分泌入垂体门脉血液，促进垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。而胎盘/胎膜自身合成的CRH，不仅促进胎儿和胎盘局部ACTH的释放，而且还可以促进胎儿肾上腺的分泌、促进胎盘前列腺素的释放、扩张胎盘血管、促进子宫内膜蜕膜化、加强子宫肌的收缩等。这主要与胎盘分泌的CRH作用途径比较广泛有关，既可以进入母体血液，又可以进入胎儿体内，还可以在胎盘局部发挥作用，而下丘脑分泌的CRH一般不进入外周血液。

6.胎盘合成和分泌的某些激素的功能可能不同于初始发现内分泌腺体的这些激素的功能。如下丘脑分泌的生长抑素和生长激素释放激素主要调节垂体生长激素的分泌，而胎盘分泌的生长抑素和生长激素释放激素则与胎盘生长激素家族的分泌无关。

7.胎盘合成的一些激素在体内其他部位是以神经递质的形式发挥作用的，例如乙酰胆碱是一种经典的神经递质，在体内其他部位乙酰胆碱一般都是以神经递质的方式发挥作用，而胎盘合成的乙酰胆碱却是以激素的方式发挥作用。

（二）胎盘激素的主要作用

虽然胎盘、胎膜激素作用非常复杂，但总体来讲，其主要作用包括以下几个方面：

1.维持妊娠

受孕后，黄体功能的维持需要胎盘分泌的激素hCG，在hCG的作用下，妊娠黄体可以维持几周时间。但妊娠黄体终究要走向萎缩，取而代之的是来源于胎盘的雌激素和孕激素，使妊娠得以维持下去，由此可见胎盘激素在妊娠维持中的重要地位。

2.参与妊娠期母体适应性反应

进入母体血液循环的胎盘激素可以对母体内分泌和代谢产生巨大影响，使其适应妊娠的生理变化，下面以抑制素、CRH、hCG和变异型生长激素为例说明胎盘激素对母体内分泌的影响。

妊娠第一周，来源于胎盘的抑制素使母体血液的抑制素水平即有升高，抑制母体垂体LH和FSH的合成和释放，使得母体下丘脑-垂体-性腺轴的功能降低，有利于胎盘局部开始合成和释放GnRH，后者对胎盘hCG的合成和释放起促进作用。hCG则促进黄体孕激素的合成，有利于妊娠的维持。因此，妊娠开始后，胎盘局部的GnRH-hCG-孕激素轴逐渐替代了下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。

妊娠期母体心血管系统发生了巨大变化，出现高心输出量、低外周阻力等特征。母体外周阻力降低的原因与子宫/胎盘血管极度扩张有关。胎盘分泌的一氧化氮、前列腺环素、促肾上腺皮质激素释放激素在其中起着重要作用。

妊娠期母体的下丘脑-垂体-肾上腺轴处于激活状态，肾上腺皮质功能亢进，糖皮质激素的合成和分泌增加。胎盘合成的CRH虽然由于母体血液CRH结合蛋白的存在不能直接作用于母体的垂体，但胎盘CRH可以促进胎盘局部ACTH的释放，后者可以促进母体肾上腺糖皮质激素的合成和释放。

胎盘的hCG具有TSH样作用，可以与甲状腺的TSH受体结合，促进甲状腺素的合成和释放，因此hCG可能是妊娠期母体甲状腺生理性增生的原因。

人类胎盘还合成一种与垂体生长激素结构不同的变异型生长激素（variant growth hormone，GH-V）。GH-V的结构与垂体GH的结构存在13个氨基酸残基的不同，但具有相似的生物效应，都可以促进胰岛素样生长因子（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）的合成和分泌。妊娠期胎盘GH-V和IGF的分泌增加，可能与母体在妊娠后期出现的类似肢端肥大症的症状有关。妊娠期胎盘来源的GH-V和IGF占GH样作用的85%，而母体垂体来源的GH只占3%，其他12%的GH样作用来源于胎盘产生的绒毛膜生长激素（somatomammotrophin）。

3.调节胎盘滋养层细胞的分化

胎盘滋养层细胞的分化受胎盘分泌的生长因子的调节。如转化生长因子促进滋养层细胞的分化、调节滋养层细胞对子宫内膜的侵入；表皮生长因子促进滋养层细胞融合为合体滋养层细胞；胰岛素样生长因子促进胎盘滋养层细胞和基质成纤维细胞的分裂；血小板来源的生长因子促进胎盘血管的发生和细胞滋养层细胞的分裂等。

4.调节胎儿的生长发育

胎儿的生长发育受胎盘和胎儿产生的胰岛素样生长因子、转化生长因子和表皮生长因子等的调节。胎盘胰岛素样生长因子和表皮生长因子的受体功能发生异常可导致胎儿生长受限。促进素的结构与两栖类动物的中胚层诱导因子XTC-MIF有一定的同源性，促进素促进胎儿中胚层分化。

5.调节子宫肌的收缩

妊娠期子宫肌的舒缩状态可以分为几个期：0期（静息期）：妊娠期的大部分时间里，子宫平滑肌处于一种相对静息状态（quiescence）。子宫平滑肌的舒张依赖于一些胎盘分泌的抑制子宫收缩的激素，如孕酮、前列腺环素、抑制素、甲状旁腺激素基因相关肽、一氧化氮等。一种或几种子宫收缩抑制激素的缺乏或作用减弱，可能导致分娩的启动或早产。1期（激活期）：妊娠足月时，子宫受子宫促进素（urotrophin）即雌激素的影响，平滑肌收缩相关蛋白（contractionassociated proteins，CAPS）的表达增加，包括子宫平滑肌缝隙连接蛋白43（connexin43）、催产素受体和前列腺素受体等，使子宫处于一种一触即发的激活状态（activation）。2期（收缩期）：激活的子宫平滑肌便可接受子宫收缩素（urotonin）的刺激，发生收缩，启动分娩。因此，此期也称为收缩期。子宫收缩素主要包括催产素、前列腺素E ₂ /F ₂ 和CRH等。3期（复原期）：收缩期达到高峰后，分娩结束，子宫平滑肌由收缩期转入复原（involution）期。催产素为复原期的主要激素。以上各期中参与的激素多数是由胎盘分泌的，有些激素母体和胎盘都可以分泌，如催产素。

6.对胚泡植入的调节

胚泡植入过程是一种胎儿同种异体移植的过程（fetal allograft），母体为接受胎儿移植的受体。植入时，在胚泡与子宫内膜的相互作用过程中，除了蛋白水解酶起重要作用外，子宫内膜和胚泡产生的前列腺素、蛋白类激素、类固醇类激素、细胞因子等参与调节子宫内膜的微环境，使其容易接受胚泡的植入，避免发生免疫排斥反应。例如，滋养层细胞和蜕膜含有大量的转化生长因子，它通过抑制淋巴细胞和巨噬细胞的功能调节母体免疫反应。胚泡植入时，子宫内膜间质细胞还受局部产生的神经激素、生长因子、细胞因子、孕酮和舒缓素等的影响，发生了蜕膜化。内膜细胞所产生的糖基化催乳素、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白和结蛋白是蜕膜化的标志性激素和蛋白。

7.调节胎盘的物质转运

物质转运是胎盘的主要功能之一，胎盘分泌的生乳素（hPL）促进母体血糖的升高；胎盘分泌的表皮生长因子（EGF）促进胎盘葡萄糖转运蛋白的表达；胎盘乙酰胆碱的分泌则与氨基酸的摄取相耦联。

8.调节胎盘/胎膜局部激素的合成和分泌

胎盘、胎膜激素的主要作用之一就是以旁分泌或自分泌的方式，调节胎盘、胎膜其他激素的合成和释放，特别是对胎盘经典激素和前列腺素的调节作用。例如，胎盘hCG的合成和释放，除了受胎盘分泌的GnRH的调节外，还受胎盘分泌的β-内啡肽、强啡肽、促进素、抑制素、卵泡抑制素、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、白细胞介素等的调节。

（三）胎盘激素的作用方式和机制

1.作用方式

激素的经典作用方式为内分泌（endocrine）。所谓内分泌是指激素经血液运输至远距离的靶组织而发挥作用的。随着内分泌研究的进展，关于激素传递方式的认识亦逐步深入。现在发现某些激素可不经血液运输，仅由组织液扩散而作用于邻近细胞发挥生理性作用，这种方式称为旁分泌（paracrine）；如果内分泌细胞所分泌的激素作用于本身，则称为自分泌（autocrine）。旁分泌和自分泌的作用方式在胎盘激素的作用方式中尤为突出，虽然胎盘分泌的激素可以进入母体和胎儿血液循环，以内分泌的方式作用于其他靶器官外，但胎盘激素也可以自分泌和旁分泌的形式发挥作用。例如胎盘本身合成的前列腺素、雌激素、促进素等促进胎盘本身GnRH的合成和释放，而胎盘合成的抑制素、孕激素等则抑制胎盘GnRH的分泌。再如胎盘、胎膜分泌的激素还可以直接扩散到蜕膜、子宫平滑肌发挥作用，例如胎膜和蜕膜合成的前列腺素。

近年来的研究发现，激素的作用不仅取决于分泌的途径和靶细胞的受体，而且还取决于靶细胞内代谢激素的酶的作用，对于受体存在于细胞内或细胞核内的受体尤为重要，如甾体激素，人们将激素的作用受细胞内代谢酶的调节方式，称之为细胞内调节（intracrine）。如11-羟基类固醇脱氢酶催化糖皮质激素与其代谢产物之间的转化；17-羟基类固醇脱氢酶催化雌二醇与雌酮之间的转化。在这些酶的作用下，一部分糖皮质激素和雌激素在作用于受体前就已经被转化为活性较弱或无活性的形式。

2.作用机制

胎盘分泌的激素化学性质多样，包括多肽类、蛋白类、类固醇类和前列腺素等，不管性质如何，几乎所有激素对靶器官或靶细胞的作用都是首先从识别和结合靶细胞上受体（receptor）开始的，与受体结合的激素或因子则称之为配基或配体（ligand）。根据受体的存在部位，可以把受体分为细胞膜受体、细胞内受体或细胞核受体，细胞膜受体又可以根据其耦联的信号转导机制分为与G蛋白相耦联的受体和受体本身具有酪氨酸蛋白激酶或鸟苷酸环化酶活性的受体。大多数蛋白类、肽类激素和前列腺素受体属于与G蛋白耦联的细胞膜受体，根据耦联的G蛋白不同，或激活磷脂酶或激活腺苷酸环化酶，这些酶释放第二信使二酰基甘油（DAG）/三磷酸肌醇（IP3）、环磷腺苷（cAMP），第二信使激活蛋白激酶C或A（PKC，PKA）磷酸化细胞内蛋白而发挥作用。类固醇类激素受体属于细胞内或细胞核受体，这些受体与脂溶性的类固醇激素结合后被激活，以转录因子的形式发挥作用。胰岛素受体、催乳素受体和生长激素类受体尽管位于细胞膜上，但并不与G蛋白耦联，这些受体本身或与其结合的蛋白具有酪氨酸蛋白激酶的活性，受体被激活后，可以对细胞内一些具有酪氨酸残基的蛋白磷酸化从而发挥作用。心房钠尿肽家族的受体位于细胞膜，也不与G蛋白耦联，这些受体本身具有鸟苷酸环化酶活性，被激活后促使细胞内产生第二信使cGMP，从而发挥作用。